«دارویی زنده» که می‌توان با آن روش درمان سرطان را تغییر داد

خب بار اولی است کهاین داستان را دربین جمع تعریف می‌کنم، زوایای شخصی آن را. یوگی برا بازیکن معروف جهانی بیسبال بود که گفت، «اگر توی جاده یک چنگال دیدید،برش دارید.» محققان بیش از یک قرن است که سیستم ایمنی بدن را به عنوان روشیبرای مبارزه با سرطان مطالعه می‌کنند، و واکسنهای سرطان شوربختانه عملکردی نا امید کننده داشته‌اند آنها تنها برای سرطان‌هاییبا منشأ ویروسی موثر بودند، مثل سرطان دهانه‌ی رحم یا سرطان کبد.
بنابراین محققان سرطان اساسااز این ایده‌ی
استفاده از سیستم ایمنی بدنبرای غلبه بر سرطان دست کشیدند و سیستم ایمنی، به هر حال، به مبارزه باسرطان تکامل نیافت؛ برای مبارزه با عاملهای تولید بیماری‌که از خارج حمله می‌کردند تکامل یافت. بنابراین شغل آن کشتن باکتریها و ویروسها است. و دلیل این که سیستم ایمنی با اکثر سرطانها مشکل دارد این است که از بیرون حمله نمی‌کنند؛ از سلولهای خود تکامل می‌یابند. . بنابراین یا سیستم ایمنی سرطان را به عنوان مشکل شناسایی نمی‌کند، یا هم به سرطان و هم به سلولهای عادی ما حمله می‌کند، منجر به بیماری‌های خودایمنی مثل اسکلروز متعدد (ام‌اس) یا کولیت می‌شود.
پس راه حل ما چیست؟ راه حل ما سیستم‌های ایمنی مصنوعی است که برای تشخیص و کشتن سلولهای سرطانی طراحی شده‌اند. درست است-- گفتم یک سیستم ایمنی مصنوعی. این کار را با مهندسی ژنتیک و بیولوژی ساختگی انجام می‌دهیم. این را با بخشهایی که عادی درسیستم ایمنی رخ می‌دهند انجام دادیم که معروف به سلولهای B و T هستند. اینها اجزای سازنده ما هستند. سلولهای T برای کشتن سلولهای مبتلا به ویروستکامل یافته‌اند، و سلولهای B پادتن‌هایی را می سازند که ترشح می‌شوند و برای کشتن باکتریها به هم وصل می‌شوند. خب حال اگر این دو کارکرد را طوریترکیب کنیم که آنها را برای مبارزه با سرطان تغییر شکل دهد چی؟ تشخیص دادیم که ممکن خواهد بود ژنها را برای پادتن‌ها از سلولهای B وارد سلولهای T نماییم.
این کار را چطور می‌توان کرد؟ خب، از ویروس HIV به عنوان اسب تروا استفاده کردیم تا از سلولهای T سیستم ایمنی عبور کنیم. نتیجه شیمر بود، مخلوق افسانه‌ای از اساطیر یونان کهاز دهانش شعله بیرون می‌آمد، با سری از شیر و بدن بز و دمی از مار. بنابراین تصمیم گرفتیم که آن چیزپر از تناقضی را که با پادتن‌های سلول B و سلولهایحامل T و اسب تروای اچ‌آی‌وی خلق کرده بودیم گیرنده‌ی آنتی ژن شیمریک سلولهای T یاسلولهای CAR T نام گیرد. ویروس همچنین اطلاعات ژنتیکی را وارد می‌کند تا سلولهای T را فعال کند و آنها را بهحالت کشتن برنامه‌ریزی کند.
پس وقتی سلولهای CAR T به فرد مبتلا به سرطان تزریق شود، ‌چه اتفاقی میفتد وقتی که آن سلولهای ‌CAR Tتومور مورد نظر دیده و به آن الصاق می‌شوند؟ آنها بسان سلولهایT قاتلسوپرشارژ شده عمل می‌کنند. آنها با این این سیستم ترویجی دفاعضربتی دست به کار شده و عملا تا میلیونها بارتقسیم و تکثیر می‌شوند تا آن جا که به تومور حمله کردهو نابودش کنند. همه‌ی این‌ها به آن معناست که سلولهای CAR Tنخستین داروی زنده در پزشکی است. سلولهایCAR T متفاوت‌اند. برخلاف داروهای معمولی که مصرف می‌کنید-- آنها کارشان را انجام می‌دهند و سوخت و ساز می‌شوند و باید دوباره مصرف شوند-- سلولهایCAR T زنده میماند و سالهابه کار خود ادامه می‌دهند. ما سلولهایCAR Tای داشته‌ایم که در بدن بیماران سرطانی الان بیش از ۸ سال است که باقی مانده‌اند. و این سلولهایCAR T، سلولهای Tسرطانی طراحان برآورد شده که به مدت بیش از ۱۷ سال نیمهجان خواهند بود. پس یک تزریق کار را انجام می دهد؛ و آنها برای باقی عمر مراقب شما خواهند بود.
این شروع یک الگوی جدید در پزشکی است. حال با یک چالش عمده در تزریق سلولهای T مواجه بودیم. تنها منبع از سلولهای T که در بیمار جواب می‌دهد سلولهای T خود شما است، مگر در صورتی که دوقلوی همسانداشته باشید. اکثر ما انقدر خوش‌شانس نیستیم. بنابراین لازم بود سلولهای CAR T را بسازیم. باید یاد می گرفتیم چطور سلولهای T خودبیمار را رشد بدهیم. و در دهه ۱۹۹۰ سکوی نیرومندی را برای این امر توسعه دادیم. بعد در ۱۹۹۷، نخست سلولهایCAR T در بیماران مبتلا به ایدز و اچ‌آی‌وی پیشرفته را آزمایش کردیم. و فهمیدیم که آن سلولهای CAR T در بیماران به مدت بیش از یک دهه دوام آوردند. و باعث بهبود سیستم ایمنی و کاهشویروسهای آنها شد، اما آنها را درمان نکرد.
بنابراین به آزمایشگاه برگشتیم، وطی دهه‌ی بعد اصلاحاتی در طراحی سلول CAR Tانجام دادیم. و در ۲۰۱۰، شروع به درمان بیماران دچارسرطان خون کردیم. و تیم ما سه بیمار را تحت درمان قرار داد که در ۲۰۱۲ مبتلا به سرطان خونی لیمفوکتیک مزمن پیشرفته بودند. نوعی سرطان خون غیرقابل درمان که سالانه حدود ۲۰۰۰۰ بزرگسال را در ایالات متحده را دچار می‌کند. اولین بیماریی که مداوا کردیم گروهباننیروی دریایی بازنشسته و افسر تادیب و اصلاح زندان بود. چند هفته‌ دیگر زنده نبود و درواقع هزینه کفن و دفنش را هم داده بود. سلولها تزریق شدند،‌ و ظرف چند روز تب شدیدی داشت. برخی از اعضای بدنش از کار افتادند، به بخش مراقبتهای ویژه منتقل شدو به کما رفت. فکر کردیم که او بمیرد، و او در واقع آخرین تشریفات را دریافت می کرد. اما بعد، چنگال دیگری در جاده دیده شد. خب حدود ۲۸ روز بعد از تزریقسلولهای CAR T، او بیدار شد، و بالاخره پزشکان او را معاینه کردند و سرطان از بین رفته بود. توده‌های بزرگی که آنجا بود ذوب شدند. نمونه‌برداری‌ مغز استخوان مدرکیاز وجود سرطان خون نیافت و آن سال در نخستین سه بیماری که درمان کردیم، دو نفرشان هشت سال کاهش بیماری بادوام داشتند، و یکی از آنها هم بهبود نسبی داشت.
سلولهایCAR T به سرطان خون در این بیمارانحمله کرده بودند و در هر بیمار چیزی بین ۱.۳ تا ۳.۵ کیلوگرمغده را از بین برد. بدنهای آنها مبدل به بیوراکتورهای واقعی برای این سلولهایCAR T شده بود، با تولید میلیونها و میلیونها سلولهایCAR T در مغز‌استخوانها، خون و توده های تومور. و کشف کردیم که این سلولهایCAR T در کلاس بالاتر از وزن خود هم مشت بزنند، با استفاده از قیاس مشت‌زنی. فقط یک سلولCAR T قادر به کشتن ۱۰۰۰ سلول تومور است. صحیح است-- نسبت آن یک به هزار است. سلول CAR T و سلولهای نواده دختری می‌توانند در بدن تکثیر و تکثیرو تکثیر شوند تا زمانی که آخرین سلول تومور از بین برود.
چنین چیزی در در پزشکی سرطان بی‌سابقه است. دو بیمار اولی که کاهش بیماری کامل داشتند، امروز هم سرطان خون ندارند، و فکر می‌کنیم که درمان شده‌اند. همان آدمهایی که گزینه دیگری برایشان نمانده بود و بنا به تمامی روشهای سنتی که داشتند، به مثابه‌ی پرونده‌های امروزیلازاروس میمانند. تمام چیزی که می‌توانم بگویم: خدا را شکر بخاطر همه آن چنگالهای توی جاده.
گام بعدی ما گرفتن مجوز برای مداوای کودکانمبتلا به سرطان خون حاد بود، متداول‌ترین شکل سرطان در کودکان. امیلی وایت‌هد اولین بیمار در آزمایش ما بود، و آن زمان شش سال داشت. یکسری دوره‌های شیمی‌درمانیو پرتو درمانی را طی سالها گذرانده بود و سرطان خونش همواره عود کرده بود. در واقع، سه بار عود کرده بود. وقتی اولین بار او را دیدیم، امیلی خیلی مریض بود. تشخیصی که داده بودند: سرطان خون غیرقابلدرمان پیشرفته. سرطان به مغزاستخوان، کبد و طحالشحمله کرده بود. و زمانی که سلولهای CAR T را به او در آوریل ۲۰۱۲ تزریق کردیم، طی چند روز بعدی،حالش بهتر نشد حالش بدتر شد و راستش خیلی وخیم بود. مثل افسر تادیبی که در ۲۰۱۰ داشتیم در ۲۰۱۲ در بخش مراقبتهای ویژه پذیرش شد، و این مرحله ترسناکترین چنگال در تمام جاده در این ماجرا بود.
در روز سوم،‌ به کما رفت و به دستگاهایکمکی بخاطر از کار افتادن کلیه‌ها، شش‌ها و کما وصل بود. در آن سه روز تب بالای ۴۱ درجه سانتی‌گراد داشت. و ما از منشا آن تب ها بی‌اطلاع بودیم. همه آزمایشهای خون مربوط به عفونت را انجام دادیم، و هیچ منشا عفونی در تب او یافت نشد. اما چیزی خیلی غیرعادی را در خونش پیدا کردیم که قبلا در پزشکی شاهدش نبودیم. سطوحی بالایی از پروتئینی به ناماینترلوکین ۶ در خون او یافت شد. درواقع هزار برابر سطح نرمال آن بود. و در اینجا شاهد یک چنگال دیگر در طول جاده بودیم.
بطور کاملا اتفاقی، یکی از دخترانم به آرتروز کودکان مبتلاست. و در نتیجه، بعنوان پزشک سرطان درمانهای آزمایشی برای آرتروز دخترم را دنبال می کنم. در صورتی که احتیاج شود. و معلوم شد که چند ماه پیش از این که امیلی در بیمارستان پذیرش شود، درمان جدیدی از سوی سازمان غذا و داروبه تایید رسیده ‌که سطوح بالای اینترلوکین‌ ۶را مداوا می‌کند. که برای آرتروزی که دخترم داشت تایید شده بود. نامش توسیلیزومب است. و در واقع اخیرا برای آرتروز به داروخانه بیمارستان امیلی اضافه شده بود.
خب وقتی شنیدیم امیلیاین سطح پیشرفته از اینترلوکین‌ ۶ را دارد، با پزشکان او در بخش مراقبتهایویژه تماس گرفتم و گفتم: «چرا برای مداوا از این دارویآرتروز استفاده نمی‌کنید؟» به من گفتند که به خاطر این پیشنهادم خیلی بی فکر بودم. و از آنجا که تب و فشار خون پایین او به هیچ درمان دیگری واکنش نشان نداده بود، پزشکش سریعا از هیات بررسی وابسته و والدینش اجازه خواست، و همه آنها البته جوابشان مساعد بود. و آنها امتحانش کردند، و نتایج چیزی جز شگفتی نبود.
کمی بعد از تداوی با توسیلیزومب، امیلی خیلی سریع حالش رو به بهبود رفت. بیست و سه روز بعد از مداوای او، اعلام شد که دیگر سرطان ندارد. و امروز او ۱۲ سال دارد و هنوز خوب است.
(تشویق)
بنابراین ما اکنون این واکنش خشن تب بالا وبه کما رفتن بعد از سلولهای CAR T را سندرم آزادی سیتوکین یا در انگلیسی CRS به اختصار است. پی بردیم که تقریبا در همه بیمارانی کهبه مداوا جواب می‌دهند اتفاق می‌افتد. اما در بیمارانی که جواب ناموفق استاتفاق نمی‌افتد. بنابراین بطور متناقض، بیماران ما اکنون در امید این تبهای بالایبعد از تداوی بسر می‌برند، که مثل «بدترین آنفولانزای تویزندگیشان» است، وقتی تحت تداوی سلول CAR T قرار می‌گیرند. آرزوی این واکنش را دارند چون واقف‌اند که بخشی از مسیر پر پیچ و خم در بازگشت به سلامتی است. شوربختانه، هر بیماری بهبود نمی‌یابد. بیمارانی که دچار CRS نمی‌شوند اغلب آن دسته‌ای هستند که مداوا بنابراین ارتباط قوی بین CRS و توانایی سیستم ایمنی در ریشه‌کنی سرطان خون هست.
برای همین تابستان گذشته، وقتی سازمان غذا و دارو سلولهای CAR Tرا برای سرطان خون تایید کرد، آنها همچنین استفاده از توسیلیزومب را برای مسدود کردن اثرات اینترلوکین ۶ تایید کرد همراه با CRS در این بیماران. رویدادی غیرعادی در تاریخ پزشکی است. پزشکان امیلی اکنون آزمایشات بیشتری را تکمیل کرده‌اند و گزارش داده‌اند که ۲۷نفر از ۳۰ بیمار، اولین ۳۰ نفری کهدرمان را دریافت کرده‌اند، یا ۹۰ درصد، بهبودی کامل داشتند بعد از تزریق سلولهای CAR T ظرف ۱ ماه. نرخ ریشه‌کنی کامل ۹۰ درصدیدر بیماران دچار به سرطان پیشرفته در این تحقیقات بالای ۵۰ سال در زمینه سرطان بی‌سابقه است. در واقع، شرکتها اغلب ادعای موفقیت در یک آزمایش س‍رطان می‌کنند در صورتی که ۱۵٪ بیماران نرخ واکنش کامل داشته باشند.
مطالعه قابل توجهی در ۲۰۱۳ در مجله پزشکی نیو اینگلند صورت گرفت. سپس یک مطالعه بین‌المللی آن نتایج را تایید کرد. و منتهی به تایید از سوی سازمان غذا و دارو برای سرطان خون در بین نوجوانان و خردسالان در آگست ۲۰۱۷ شد.
بنابراین به عنوان نخستین درمان ژنیو سلولی تایید شده، تداوی سلول CAR T اکنون دربزرگسالان مبتلا به لنفوم صعب‌العلاج آزمایش شده است.
این بیماری سالانه حدود ۲۰۰۰۰ نفر را در ایالت متحده درگیر می‌کند. نتایج تا به امروز بطور برابر تاثیرگذار و مانا بوده است. و شش ماه قبل، سازمان غذا و دارو درمان این لنفوم پیشرفته با سلولهای CAR T را تایید کرد. حال آزمایشگاه‌ها، پزشکان و دانشمندانبسیاری د ر سرتاسر دنیاهستند که سلولهای CAR T را با انواع زیادی از بیماریها امتحان کرده‌اند و از قرار معلوم همگی از شتاب سریع پیشروی شادمان هستیم. بسیار شاکریم که ببینیم بیمارانقطع امید شده مثل امیلی
سلامت را خود باز یافته‌اند. شادمانیم ببینیم این عقبگرد بیماریطولانی درواقع به معنی درمان است.
و هم زمان،‌ دغدغه هزینه مالیآن را هم داریم. ساخت سلولهای CAR T می‌تواند تا ۱۵۰۰۰۰ دلار برای هر بیمار هزینه بردارد. و وقتی هزینه تداوی CRS و دیگر پیچیدگیهارا اضافه کنید، بهای آن برای هر بیمار می‌تواند تا ۱ میلیوندلار هم برسد. باید به خاطر داشته باشیم که بهایعدم موفقیت حتی بدتر هم هست. درمان‌های غیرشفابخش کنونیبرای سرطان هم خیلی گران هستند و مضاف بر آن بیماران میمیرند. لذا ما مایلیم که اکنون شاهدتحقیقات بیشتری باشیم تا آن را بهینه‌تر نماید و آن را برای همه بیماران به قیمت‌تر کند. خوشبختانه، این رشته جدید و در حالتکمیل شدن است و همراه با بسیاری از خدمات و درمان‌های دیگر،
قیمتها پایین خواهد آمد چون صعنت یادمی‌گیرد کارها را بهینه‌تر انجام دهد.
وقتی به همه چنگالهای توی جاده فکر می‌کنم  که منتهی به درمان سلولهای CAR T شدند، یک مورد از همه بیشتر باعث حیرتم می‌شود. به ما یادآوری می کند که همه اکتشافات در این مقیاس یک شبه اتفاق نمی‌افتند. تداوی سلولهای CAR T بعد از یک سفر ۳۰ ساله برای ما به مقصد رسید، در مسیری مملو از موانع و شگفتیها. در این دنیای خشنودی آنی و ۲۴ ساعت/ ۷ روز هفته،‌ نتایج بر اساس نیاز، دانشمندان برای موفقیت به پشتکار، درایت و شکیبایی نیاز دارند. آنمها می‌توانند ببینند که چنگال توی جاده همیشه یک دو راهی یا بیراهه نیست؛ گاهی، حتی اگر در آنلحظه به آن آگاه نباشیم، چنگال در مسیر خانه قرار گرفته است. از شما خیلی متشکرم.
(تشویق)