۵ چالشی که می‌توانیم با طراحی پروتئین‌های جدید حل کنیم
متن سخنرانی :
می‌خواهم در مورد شگفت‌انگیزترینماشین دنیا به شما بگویم و کاری که اکنون می‌توانیمبا آنها انجام دهیم. پروتئین‌ها، برخی از آن‌هایی کهدر داخل یک سلول اینجا می‌بینید، اساسا همه عملکردهای مهمدر بدن ما را انجام می‌دهند. پروتئین‌ها، غذای شما را هضم می‌کنند، آنها عضلات شما را منقبض می‌کنند، نورون‌هایتان را برمی‌انگیزانند، به سیستم ایمنی شما نیرو می‌بخشند. هر چیزی که در زیست‌شناسی اتفاق می‌افتد -- تقریبا -- به خاطر پروتئین‌ها اتفاق می‌افتد.پروتئین‌ها زنجیره‌‌هایی خطی ازاجزای سازنده‌ای به نام آمینو اسیدها هستند. طبیعت از الفبای۲۰ آمینو اسید استفاده می‌کند، که برخی از آنها نام‌هایی دارندکه ممکن است شنیده باشند. در این تصویر، برای مقیاس،هر برآمدگی، یک اتم است. نیروهای شیمیایی بین آمینو اسیدهاباعث می‌شود این مولکول‌های رشته‌ای بلند به ساختار منحصر به فردو سه‌بعدی تبدیل شوند. فرآیند تاشدگی، در حالی که به نظر تصادفی می‌رسد، در حقیقت بسیار هم دقیق است. هر پروتئین به شکل مشخصه خوددر هر زمان تا می‌شود، و فرآیند تاشدگی، تنها کسری ازثانیه طول می‌کشد. این شکلِ پروتئین‌هاست که آنها را قادر می‌سازد تا کارکردهایِبیولوژیکی قابل‌توجه خود را انجام دهند. برای نمونه، هموگلوبین با شکلی که در شش‌ها دارد برای اتصال مولکول اکسیژن کاملا سازگار است. وقتی هموگلوبین به سمتِماهیچه شما حرکت می‌کند، قدری شکل آن تغییر می‌کند و اکسیژن آزاد می‌شود.
شکل پروتئین‌ها، و از این رو وظایف قابل ملاحظه آنها، به طور کامل با توالی آمینو اسیدهادر زنجیره پروتئین مشخص می‌شوند. در این تصویر، هر حرف در بالایک آمینو اسید است. این توالی‌ها از کجا می‌آیند؟ ژن‌ها در ژنوم شما توالی آمینو اسیدهایِ پروتئین‌های شما را مشخص می‌کنند. هر ژن توالی آمینو اسیدِ یک پروتئینِمنحصربه‌فرد را رمزگذاری می‌کند. انتقال و تبدیل این توالی‌های آمینو اسید و ساختار و عملکرد پروتئین‌ها به مشکل تاشدگی پروتئین شناخته می‌شود. این مشکل بسیار سختی است، زیرا اشکال مختلفی وجود دارد کهیک پروتئین می‌تواند به خود بگیرد. به دلیل این پیچیدگی، انسان‌ها تنها توانسته‌اند که با ایجاد تغییرات بسیار کوچکدر توالی مولکول‌های آمینو اسیدها قدرت پروتئین‌ها را در طبیعت مهار کنند.
این مشابه فرآیندی است که اجداد عصر حجر ما برای ساختن ابزار واسباب دیگر از چوب و سنگ‌هایی که در جهان اطرافمان می‌یابیمبه کار می‌گرفتند. اما انسان‌ها یاد نگرفتند کهبا تغییر دادن پرنده‌ها پرواز کنند.
(خنده حاضرین)
در عوض، دانشمندان با الهام از پرندگان،اصول آیرودینامیک را کشف کردند. سپس مهندسان از آن اصول برای طراحیِهواپیما استفاده کردند. به همین ترتیب، ما چندین سال است که برای کشف اصول بنیادین تاشدگی پروتئین و رمزگذاری آن اصول در برنامه کامپیوتریبه نام «رُزِتا» کار کرده‌ایم. در سال‌های اخیر هم پیشرفت‌هایی داشته‌ایم. در حال حاضر می‌توانیم به طور کامل پروتئین-های جدید را از روی کامپیوتر طراحی کنیم. هنگامی که پروتئین جدید را طراحی کردیم، توالی آمینو اسیدش رادر ژن ترکیبی کدگذاری کردیم. ما باید یک ژن مصنوعی بسازیم زیرا از آنجایی که پروتئین کاملا جدید است، هیچ ژنی در هیچ ارگانیسمی که هم‌اکنون رویزمین وجود دارد نیست که آن را رمزگذاری کند.
پیشرفت ما در درک تاشدگی پروتئین و چگونگی طراحی پروتئین، همراه با کاهش هزینه سنتز ژن و افزایش قانون مور در قدرت محاسبه، حالا ما را قادر ساختهتا ده‌ها هزار پروتئین جدید، با شکل‌های جدید و عملکردهای جدید، روی کامپیوتر طراحی کنیم، و هر کدام از آنها رابا ژن مصنوعی کدگذاری کنیم. وقتی آن ژن‌های مصنوعی را داریم، آنها را داخل باکتری می‌کنیم تا به آنها برنامه دهیم تااین پروتئین‌های جدید را بسازند. سپس پروتئین‌ها را استخراج می‌کنیم و مشخص می‌کنیم که آیا همانطور که آن‌هارا طراحی کرده‌ایم، عملکرد دارند یا خیر و اینکه آیا امن هستند.
شگفت انگیزاست که قادر بهساخت پروتئین‌های جدید باشیم، چون با وجود تنوع در طبیعت، تکامل تنها بخش کوچکی از کل تعدادِپروتئین‌ها را نمونه‌برداری کرده‌است. به شما گفتم که طبیعت از الفبای۲۰ آمینو اسید استفاده می‌کند، و یک پروتئین معمولی،زنجیره‌ای از حدود ۱۰۰ آمینو اسید است، بنابراین تعداد کل احتمالات ۲۰ برابرِ۲۰ برابرِ ۲۰، ۱۰۰ بار است، که عددی در حدود ۱۰ به توان ۱۳۰ است، که بسیار بیشتر ازکل تعداد پروتئین‌هایی است که از آغاز حیات روی زمین وجود داشته‌اند. و این، فضایی غیر قابل تصوربزرگ است که اکنون می‌توانیم با استفاده از طراحیپروتئین محاسباتی، بررسی کنیم.
اکنون پروتئین‌های موجود بر روی زمین برای حل مشکلات ناشی ازفرگشتِ طبیعی تکامل‌یافته اند. برای نمونه، تکثیر و همانندسازی ژنوم. اما امروزه با چالش‌هایِجدیدی رو به رو هستیم ما طولانی‌مدت‌تر زندگی می‌کنیم،پس بیماری‌های جدید مهم هستند. ما در حال گرم کردن (بیش از حد)و آلودگی این سیاره هستیم، بنابراین ما با گروه کاملی ازچالش‌های زیست‌محیطی رو به رو هستیم. اگر یک میلیون سالبرای صبر کردن داشتیم، شاید پروتئین‌های جدیدیبرای حل این چالش‌ها تکامل یابند. اما میلیون‌ها سال وقت نداریم که صبر کنیم. در عوض، با طراحی پروتئین محاسباتی، امروزه می‌توانیم از پروتئین‌های جدیدبرای پرداختن به این چالش‌ها استفاده کنیم.
ایده متهورانه ما،خارج کردن بیولوژی از عصر حجر از طریق انقلاب تکنولوژیکدر طراحی پروتئین است. ما پیش‌تر نشان داده‌ایم کهمی‌توانیم پروتئین‌های جدید را با اشکال و کارکردهای جدید طراحی کنیم. برای نمونه، واکسن‌هابا تحریک سیستم ایمنی شما برای ایجاد واکنشی قوی‌تربه بیماری‌زاها کار می‌کنند. برای ساختنِ واکسن‌های بهتر، ما ذرات پروتئینی را طراحی کرده‌ایم که در آن می‌توانیم پروتئین‌ها رااز پروتئین‌های بیماری‌زا، مانند این پروتئین آبی در اینجا، از ویروسِتنفسی (ویروس سین‌سیشیال) در هم بیامیزیم. برای ایجاد کاندیداهای واکسن که به معنای واقعی پروتئین ویروسی هستند، می‌بینیم که چنین کاندیدهایی برای واکسن واکنش ایمنی بسیار بیشترینسبت به ویروس دارند نسبت به واکسن‌های پیشین که آزمایش شده‌اند. این مساله به این علت مهم است کهزیرا ویروس سین‌سیشیال تنفسی (RSV) یکی از عوامل اصلی مرگ و میرِنوزادان در سراسر جهان است. همچنین پروتئین‌های جدیدیبرای بی‌اثرکردن گلوتن در معده برای بیماری سلیاک و پروتئین‌های دیگری برای تحریک سیستم ایمنیشما جهت مبارزه با سرطان طراحی کرده‌ایم. این پیشرفت‌ها سرآغازِانقلابِ طراحی پروتیین هستند.
ما هم از یک انقلاب ِتکنولوژیک پیشین الهام‌گرفته ایم: انقلاب دیجیتال، که به دلیل پیشرفتهای صورت‌گرفتهدر یک مکان، در بخش بزرگی نیز رخ داد آزمایشگاه‌های بل. آزمایشگاه‌های بل،محلی با محیط باز و مشارکتی بود، و توانست استعدادهای برجستهرا از سراسر جهان جذب کند. و این منجر به رشته‌ای ازنوآوری‌های قابل ملاحظه شد -- ترانزیستور، لیزر، ارتباطات ماهواره‌ای و پایه‌های بنیادین اینترنت. هدف ما ساخت آزمایشگاه‌های بلطراحی پروتئین است. ما به دنبال جذب دانشمندان با استعداداز سراسر جهان هستیم تا انقلاب طراحی پروتئین را تسریع کنیم، و بر پنج چالش بزرگ تمرکز خواهیم کرد.
اول اینکه، با گرفتن پروتئین‌هایانواع آنفلوانزا از سراسر دنیا و قرار دادن آنها بر رویِذرات پروتیینی طراحی‌شده که پیش‌تر به شما نشان دادم، هدف ما ایجاد یک واکسن آنفلوآنزای جهانی است که عمری محافظت در برابرآنفلوآنزا را می‌دهد. توانایی طراحی --
(تشویق حاضرین)
توانایی طراحی واکسن‌های جدید روی کامپیوتر هم برای محافظت در برابرهمه‌گیرشدن آنفلوآنزای طبیعی و هم جهت اقدامات عامدانه بیوتروریسم مهمند.
دوم اینکه، ما از الفبای محدود طبیعت تنها ۲۰ آمینو اسید برای طراحی کاندیدهای درمانی جدیدبرای شرایطی مانند دردهای مزمن استفاده می‌کنیم و تنها از یک الفبااز هزاران آمینو اسید استفاده می‌کنیم.
سوم اینکه، ما در حال ساختنِتجهیزات پیشرفتهای با این هدف که داروهای موجود را دقیقا همانجایی که باید، به بدن وارد کنند، هستیم. برای نمونه، شیمی‌درمانی برای یک تومور یا درمان‌های ژنی در بافتی کهدر آنجا ترمیم ژنی باید صورت گیرد.
چهارم، در حال طراحی روش‌های هوشمندی هستیمکه قادر است محاسباتی در بدن انجام دهند، و فراتر از داروهای فعلی که ابزارهای واقعا نابی هستند، بروند. برای نمونه، برای هدف قرار دادنیک زیرمجموعه کوچک از سلول‌های ایمنی مسئول یک اختلال خود ایمنی، و آنها را از اکثریت سلول‌هایِایمنی سالم تشخیص می‌دهد.
در نهایت، با الهام از مواد زیستی قابل‌توجه مانند ابریشم، صدف آبالون،دندان و چیزهای دیگر، در حال طراحی مواد جدیدیمبتنی بر پروتئین هستیم تا به حل چالش‌های مسائل انرژی وزیست محیطی بپردازیم.
برای انجام این همه،در حال گسترش موسسه‌مان هستیم. ما به دنبال جذب دانشمندان پرانرژی،بااستعداد و متنوع از سراسر دنیا، در تمام مراحل شغلی، برای پیوستن به ما هستیم. همچنین می‌توانید در انقلاب طراحی پروتئین از طریق بازی طراحی تاشو آنلاینما «Foldit» شرکت کنید. و از طریق پروژه محاسباتی غیرمتمرکز ما،Rosetta@home می‌توانید از لپ‌تاپ و یا گوشی هوشمندتانبه ما بپیوندید.
تبدیل کردن دنیا به مکانی بهتربا طراحی پروتئین، کار من است. بسیار از آن‌چه که می توانیمبا یاری هم بکنیم هیجان‌زده‌ام. امیدوارم به ما بپیوندید. و از شما سپاسگزارم.
(تشویق و هلهله)
