تجربه‌هایی که دال بر زندگی طولانی‌تر است

هیچوقت خواستید که کمی جوانتر بمانید و پیری را عقب بیاندازید؟ این آرزوی همه اعصار بوده. اما دانشمندان برای مدتهای مدید فکر می‌کردند که امری نشدنی است. آنها فکر می‌کردند که فرسوده می‌شویم و چاره‌ای هم ندارد-- درست مثل یک کفش کهنه. اما اگر به طبیعت نگاه کنید، انواع حیواناتی را می‌بینید که طول عمرهای واقعا متفاوتی دارند. این حیوانات متفاوت از هم هستند، چون ژنهای متفاوت دارند. خب این نشان می‌دهد که جایی در این ژنها، جایی در این DNA ژنهای سالخوردگی وجود دارد، ژنهایی که به آنها امکان داشتن طول عمرهایمتفاوت را می‌دهد. پس اگر چنین ژنهایی هست می‌توانید تصور کنید که اگر قادر به تغییر یکی از ژنهای سالخوردگی باشید، شاید بتوان پروسه پیری را کندو طول عمر را افزایش داد. و بعد از این کار می‌توانژنهای سالخوردگی را یافت. وشاید در صورت وجود داشتن آنها و کشف شدنشان، بتوان کاری با آنها کرد.
پس ما دست بکار یافتن ژنهای تنظیم کننده سالخوردگی شدیم. و هیچکدام از این حیوانات را بررسی نکردیم. درعوض، به بررسی یک کرم گردوکوچک به اسم سی الگانس پرداختیم، که درست اندازه یک ویرگول توی جمله است. و ما واقعا خوش بین بودیم که چیزی بیابیم چون گزارشی درباره یک جانور جهش یافته با عمر طولانی وجود داشت. پس شروع به تغییر تصادفی ژنها کردیم، در جستجوی حیواناتی با عمر طولانی. و خوش شانس بودیم که متوجه شدیم آن جهشهایی که به ژنیبنام daf-2 آسیب رساند عمر آن کرم کوچک را دو برابر کرده.
پس همانطور که به رنگ سیاه می‌بینید،بعد از یک ماه، آنها طول عمر خیلی کوتاهی دارند؛به همین خاطر است که آنها را در مطالعه طول عمر بررسی می‌کنیم-- خط سیاه رنگ، بعد از یک ماه،تمام کرمهای عادی مرده‌اند. اما در آن زمان، اغلب کرمهای جهش یافته هنوز زنده‌اند. و بعد از سپری شدن دو برابر عمر معمولی‌شان همگی مردند. و الان میخواهم به شما نشان دهم که آنها واقعا چه شکلی به نظر می‌رسند. خب نخستین چیزی که خواهید دید یک کرم عادی است که همسن یک دانشجوی کالج است-- در عنفوان جوانی. یک کوچولوی بانمک. و بعد یک جهش یافته در طول عمر را می‌بینیدکه جوان است. خب این حیوان قرار است دوبرابر عمر کنند. آیا بیچاره به نظر می رسد؟اینطور نیست. فعال است. واقعا تفاوتقابل ذکری نمی‌بینید. و باروری کامل دارند-- و همان زاد و ولدکرمهای عادی را دارند.
دستمالهایتان را اینجا بیاورید. خواهید دید که ظرف فقط دو هفته، کرمهای عادی پیر می‌شوند. می‌توانید ببینید که سر کوچکش آن تهبه پایین تکان میخورد. اما بقیه چیزها فقط آنجا قرار دارند. این جانور به وضوح در خانه سالمندان است. اگر به بافتهای این حیوان نگاه کنید، رو به زوال گذاشتند. می‌دانید حتی اگر یکی از این کرمهای الگانس کوچک را هرگز ندیده باشید-- که احتمالا درباره بیشتر شما صدق می‌کند-- می‌توانید بگویید که پیر هستند- جالب نیست؟
پس چیزی درباره سالمندی وجود داردکه به نوعی جهانی است. و این الان daf-2 جهش یافته است. یکی از ۲۰،۰۰۰ ژن تغییر یافته،ببینیدش. همان سن، اما در خانه خانه سالمندان نیست؛ اسکی می‌کد. این واقعا هیجان انگیز است: سالمندی که باکندی صورت بگیرد. برای این کرم دو روز طول می‌کشد تا به اندازه یک کرم معمولی در یک روز پیر شود. و وقتی درباره این به آدمها می‌گویم، معمولا عادت دارند به فردی ۸۰یا ۹۰ ساله فکر کنند که برای ۸۰ یا ۹۰سالگی خیلی خوب مانده. و واقعا بیشتر این شکلی است که: برای مثال شما ۳۰ ساله هستید-- یادر دهه ۳۰ زندگی خود-- و مجرد هستید و با بقیه قرار میگذارید. و شما کسی را که واقعا دوست دارید می‌بینید و میخواهید او را بشناسید. و در رستوران هستید و می‌پرسید،« خب چند سالته؟» او می‌گوید، «۶۰ سال دارم.» خب این شکلی هست.وباور کردنی نیست. اگر نمی‌گفت هرگز متوجه نمی‌شدید.
(خنده)
بسیار خوب. خب این ژن daf-2 چیست؟ خب همانطور که واقفید، ژنها بخشی ازDNA هستند، آنها دستورالعملهای ساخت پروتینهایی هستندکه مسئول انجام کاری هستند. و ژن daf-2 یک دریافتگر هورمون را رمزگذاری می‌کند. بنابراین آنچه در تصویر می‌بینید یک سلول با دریافتگر قرمز است که از لبه سلول تو رفته. بخشی از آن مثل یک دستکش بیسبال است. بخشی از آن بیرون قرار گرفته، و هورمون سبز رنگیکه بیرون میآید را می‌گیرد. و بخش دیگر که داخل استهمانجایی است که نشانه‌ها را به داخل سلول می‌فرستد.
خب این دریافتگر daf-2 در درون سلول چه می‌گوید؟ همین حالا به شما گفتم که اگرجهشی در سلول ژن daf-2 بوجود آورید، دریافتگری را خواهید داشت که درست کار نمی‌کند؛ حیوان طولانی‌تر زندگی می‌کند. خب این به این معناست که عملکرد عادی این دریافتگر هورمون تسریع کردن سالمندی است. این معنی آن فلش است. سالمندی را تسریع می‌کند. باعث می‌شود تندتر شود. بنابراین مثل حیوانی استکه دروگری بی‌رحم درون خود دارد، سالمندی را تسریع می‌کند. اینها خب رویهم رفته واقعا جالب هستند. گویای این که سالمندی از سوی ژنها و بخصوص هورمونها قابل کنترل است. اما کدام یک از هورمونها؟ کلی هورمون هست. تستسترون، آدرنالین۰ کلی از آنها را می‌شناسید. این هورمونها شبیه آن هورمونهای هستند که در بدن خود داریم. دریافتگر هورمون daf-2 خیلی شبیه دریافتگر هورمون انسولین و IGF-1 است.
همه شما حداقل با انسولین آشنایی دارید. انسولین هورمونی است که میزان مصرف مغذی و گذاشتنشان در اختیار بافتها را بعد از یک وعده غذایی انجام می‌دهد. و هورمون IGF-1 عامل رشد است. بنابراین خیلی وقت است که با این کارکرد هورمونها آشنایی داریم، اما تحقیقات ما نشان داده که شاید لازم است نقش سومی برای آنهاقائل شویم که کسی با آن آشنا نیست. تاثیری که در سالمندی دارند. و به نظر می‌رسد که مورد همین باشد.
بنابراین بعد از این که به کشف‌مان با این کرم الگانس کوچک رسیدیم، کسانی که روی حیوانات دیگر کار می‌کردند شروع کردن به پرسشاین سوال که آیا با همان جهش daf-2 در حیوانات دیگر، آنها هم زندگی طولانی‌تر خواهند داشت؟ و این در مورد مگسها صدق می‌کند. با تغییر مسیر هورمون در مگسها، زندگی طولانی‌تر خواهند داشت. و همچنین در موشها-- و موشها مثل ما پستاندار هستند. پس این یک مسیر کهن است، چون می‌باید خیلی وقت قبلدر تکامل بوجود آمده باشد چون هنوز در همه این حیوانات کار می‌کند. و همچنین پیش ماده عامیکه منجر به انسانها شده است.
پس شاید در آدمها هم همین عملکرد را داشته باشد. و البته سرنخهایی هم هست. خب برای مثال، یک تحقیقی انجام شده بر روی جمعیت آشکنازی یهودیان شهر نیویورک. و مثل هر جمعیت دیگری، اغلب این آدمها ۷۰ یا ۸۰ سال عمر می‌کنند. اما برخی ۹۰یا ۱۰۰ سال عمر می‌کنند. و آنچه یافتند این بود که افرادی که تا ۹۰یا ۱۰۰ سالگیزندگی می کنند احتمالا وجود daf-2جهش یافته در آنها بیشتر است-- این یعنی تغییرات در ژنی که دریافتگر IGF-1 را کدگذاری می‌کند. و این تغییرات باعث می‌شودژن عملکرد مناسبی نداشته باشد البته در مقایسه با عملکرد عادی این ژنها. به ژنها آسیب می‌رساند. پس اینها نشانه‌هایی هستند دال بر این که انسانها در مقابل تاثیرات هورمونهای سالمندی آسیب پذیرند.
بنابراین سوال بعدی البته که این است: آیا هیچ چیز موثری بر امراض مرتبط با سالمندی وجود دارد؟ با بالا رفتن سن، بیشتر در معرض ابتلا به سرطان، آلزایمر، امراض قلبی و اقسام بیماریها قرار دارید. معلوم شده که این جهش یافته های دارای عمر طولانی مصونیت بیشتری نسبتبه انواع این بیماریها دارند. بندرت سرطان می‌گیرند و وقتی هم که مبتلا شوند، آنقدر جدی نیست. خب این واقعا جالب است،و یکجورهایی هم منطقی، این که آنها هنوز جوان هستند، پس چرا تا وقتی که پیر می‌شوندمبتلا به امراض سالمندی شوند؟ بنبراین نشان دهنده این است که اگر می‌توانستیم شیوه درمانی یا قرصیداشته باشیم که برخی از این تاثیرات رادر انسانها کپی کنیم، شاید روشی داشته باشیم که انواع زیادی از امراض مرتبط با سالخوردگی را به یکباره ترکیب کنیم. پس در نهایت یک هورمون چطورمی‌تواند بر نرخ پیر شدن اثر بگذارد؟ کارکردش چطور است؟
معلوم شده که در daf-2 های جهش یافته چطور یک عالم ژن در دی ان ای برانگیخته می‌شوند تا پروتئینهایی را کدگذاری کنند که از سلولها و بافتها محافظت و آسیب را تعمیر می‌کند. و طریقی که آنها برانگیخته می‌شوند از طریق یک ژن تنظیم‌گر پروتئین به اسم FOXO است. بنابراین در daf-2 جهش یافته-- می‌بینید که X را از دریافتگربه اینجا ترسیم کردم. دریافتگر هم کار نمی‌کند. تحت آن شرایط، پروتئین FOXO به رنگ آبی، وارد هسته یاخته می‌شود-- آن جز کوچک در وسط سلول-- و روی یک ژن متصل به آن قرار دارد. شما الان یک ژن را می‌بینید. در حالیکه کلی ژن به FOXO متصل هستند. و فقط روی یک از آنها قرار می‌گیرد.
بنابراین FOXO ژنهای زیادی را تحریک می‌کند. و ژنهای آنتی‌اکسیدان از جمله آنها هستند، ژنهای که آنها را هویج پخش‌کن می‌نامم. آنهایی که محصولات پروتئینی‌شان به پروتئین های دیگر برای داشتنعملکردی بهتر کمک می‌کند-- تا به درستی تا شده و درست عمل کنند. و این می‌تواند آنها را به زباله دانهاییک سلول منتهی کند و آنها را در صورت آسیب دیدن بازیافت کند. DNA ژنهایی را تعمیر می‌کند که اغلب در این حیوانات فعالتر هستند. و سیستم ایمنی فعالتر است. و خیلی از این ژنهای متفاوت، نشان داده‌ایم که در واقع در طول عمر طولانی جهش یافته daf-2 نقش دارند. خب واقعا جالب است. این حیوانات در خودشان قابلیت نهفته زندگی طولانیتری دارند نسبت به آنچه در حالت عادی تجربه می‌کند. آنها قابلیت دارند خود را از انواع آسیبهایی محافظت کنند، که فکر می کنند باعث عمر طولانی آنها می‌شود.
پس کرم عادی چطور؟ خب وقتی دریافت کننده daf-2 فعال می‌شود، منجر به یکسری حوادث می‌شود که از ورود FOXO به هسته یاخته که DNA آنجاست، پیشگیری می‌کند. پس ژنها را تحریک نمی‌کند. نحوه کار آن اینطور است. برای همین است که چرخه عمر طولانی نمی‌بینیم، مگر این که daf-2 جهش یافته داریم. اما چه فایده‌ای برای کرم دارد؟ خب ما فکر می‌کنیم که هورمونهایIGF-1 و انسولین هورمونهایی هستند که تحت شرایط مطلوب --در شرایط خوب-- بطور خاصی فعال هستند، یعنی زمانی که غذا فراوان است و استرس چندانی در محیط نیست. سپس آنها مصرف مواد مغذی را ایجاب می‌کنند. می‌توانید غذا را ذخیره کنید، آن را برای انرژی، رشد و غیره استفاده کنید.
اما آنچه تحت شرایط استرس زا فکر می‌کنیمرخ می دهد این است که سطوح هورمونها پایین می‌آید. برای مثال، داشتن ذخیره غذایی محدود. و آن به نظر ما از سوی حیوان بعنوان علامت خطر ثبت می‌شود، نشانه‌هایی از این که اوضاع خوب نیست و این روی قابلیت محافظتی آن اثر می‌گذارد. بنابراین FOXO را فعال می‌کند و FOXO توی DNA رفته و باعث برانگیختن ژنهایی می‌شود که قابلیت سلول را در جهت محافظت و تعمیر خودش بهبود می‌بخشند. و برای همین فکر می‌کنیم حیوانات طولانی‌تر عمر می‌کنند.
پس می‌توانید به FOXO بعنوان مسئول ساختمان نگاه کنید. بنابراین شاید کمی تنبل باشد اما او آنجاست تا از ساختمان مراقبت کند. و ساختمان رو به زوال است. و او ناگهان پی میبرد که طوفانی در راه است. پس راستش خودش کاری نمی‌کند. تلفن را برمی‌دارد-- درست مثل FOXO که سروقت DNA می‌رود-- و او می‌فرستد دنبال، پنجره ساز، تعمیرکار پشت‌بام، نقاش، کف‌ساز، و آنها همه می‌آیند وخانه را نونوار می‌کنند. و بعد طوفان آن را در می‌نوردد، و خانه در شرایط خیلی بهترینسبت به حالت عادی قرار دارد. و علاوه بر این، بیشتر هم می‌تواند عمر کند، حتی اگر طوفانی هم نباشد. پس این مفهوم را در اینجا داریم که فکر کنیم چطور قابلیت افزونه حیات وجود دارد.
اما نکته خیلی جالب درباره FOXO این است که انواع متفاوتی از آن وجود دارد. ما همه ژنهای FOXO داریم، اما یک نوع ژن FOXOدقیقا مشابه را نداریم. درست مثل چشم است که همه داریم، اما بعضی از ما چشم آبی، و بعضی قهوه ای دارند. و انواع مشخصی از ژن FOXO وجود دارد که بیشتر در افرادی که ۹۰یا ۱۰۰ ساله هستند مشاهده شده‌اند. و همه جای دنیا هم این ماجراست، همانطور که از این ستاره ها معلوم است. و هریک از این ستاره هانماینده جمعیتی هستند که دانشمندان پرسیده اند، «بسیار خوب، آیا تفاوتی بین انواعژنهای FOXO آدمهایی که عمر واقعا طولانی دارند وجود دارد؟»و همینطور هست. دقیق نمی‌دانیم که طرز کار آن چگونه است، اما آنوقت است که می‌دانیم ژنهای FOXO می‌توانند بر طول عمر افراد اثر داشته باشند. و این به معنای آن است کهاگر کمی آن را دستکاری کنیم احتمالا خواهیم توانست سلامت و طول عمر آدمها را افزایش دهیم.
این موضوع برای من خیلی هیجان انگیز است. یک FOXO پروتئینی است که ما در این کرمهای کوچک گرد یافته‌ایم که بر طول عمر اثر می‌گذارد و در اینجا روی طول عمر آدمها. پس الان در آزمایشگاه سعی داریم داروهایی بسازیم که یاخته FOXO را فعال کند با استفاده از یاخته‌های انسانی برای دستیبابی به داروهایی که سالمندی و امراض مرتبط با پیریرا به تعویق بیاندازد. و بسیاربه موثر واقع شدن آن خوشبینم.
پروتئینهای زیادی هستکه می دانیم روی سالمندی اثرگذار هستند. و یکی از آنها هم دارو است. که TOR نام دارد که یک حسگر مغذی دیگر است، مانند مسیر انسولین. و جهشهایی که به ژن TOR آسیب می‌رساند-- درست مثل دستکاریهایdaf-2 -- باعث افزایش عمر در کرمها، مگسها و موشها می‌شوند. اما در این مورد، یک دارویی الان هستبه اسم راپامیسین که با پروتئین TOR گره می‌خورد و فعالیتش را به تعویق میاندازد. می‌توانید راپاماسین را بردارید و به یک موش دهید-- حتی وقتی نسبتا مسن است، چیزی مثل یک انسان ۶۰ ساله، انقدر پیر برای یک موش--
اگر به موش راپاماسین دهید، عمر طولانی‌تری خواهد داشت.
خب الان نمی‌خواهم درباره راپاماسین حرف بزنم. داروی انسانی است، اما سیستم ایمنی را تعدیل می‌کند. بنابراین در انسانها از آن برای جلوگیری از پس زدن اندام استفاده می‌شود. پس شاید بهترین دارو نباشد برای جوانی طولانی‌تر. اما هنوز در سال 2011 دارویی وجود دارد که به موش نسبتا پیری می‌دهید تا عمرش افزایش بیابد و منشا علمی دارد و به حیوانات دیگر هم داده شده.
بنابراین واقعا خوشبینم، و فکر می‌کنم چندان طول نکشد، یعنی امیدوارم که این رویای پیریبزودی به حقیقت تبدیل شود.
متشکرم.
(تشویق)
مت رایدلی: متشکرم، سینتیا. بگذار ببینم درست متوجه شدم. هرچند دنبال دارویی میگردی که مشکل سالخوردگی را برای پیرمردی مثل من حل کند، آنچه الان بخوبی میتوانیدر آزمایشگاه انجام دهی ابته اگر معذوریت اخلاقی نداشتی، این است که بشری را از صفر میافریدی با ژنهایی تغییر یافته که باعث میشدطولانیتر زندگی کند؟
س ک: خب داروهایی که درباره آنها حرف زدم ژنها را تغییر نخواهند داد، بلکه فقط به خود پروتئین می‌چسبند و آن را بطور فعال تغییر می‌دهند. پس اگر دارو را قطع کنید،پروتیئن به حد طبیعی خود برمیگردد. شما می‌توانید ژنها را از اساس تغییر دهید. فعلا فناوری آن موجود نیست. اما به نظرم ایده خوبی نیست. و دلیلش این است که هورمونهایی از قبیل انسولین، IGF و مسیر TOR وجودشان ضروری است. اگر آنها را از بیخ دربیاورید،حسابی مریض میشوید. پس لازم است جوری بادقت آنها را تنظیم کنید از آنها بدون هیچ مشکلی بهره ببرید. و فکر می‌کنم خیلی بهتر است، شیوه کنترل بخوبی دارو خواهد بود. و همچنین روشهای دیگر فعال کردن FOXOهم وجود دارد که حتی شامل انسولین یا IGF-1 نیست که شاید حتی مطمئن‌تر هم باشد
م ر: منظورم این نبود که برم وآن را امتحان کنم، اما... (خنده) پدیده‌ای هست که شما درباره آن نوشتیدو صحبت کردید دوره پیری قابل چشم پوشی. موجوداتی در زمین هستند که واقعا پیر نمیشوند. اگر امکان دارد لطفا یک طرف بایست.
س ک: بله، همینطوره. بعضی جانورانبه نظر پیر نمیشوند. برای مثال، گونه ای از لاک پشتها معروف بهبلندینگ. و به این بزرگی میشوند. و همه اینها شناسایی شدند و برچسب دارند.۷۰ساله‌اند. و وقتی این لاکپشتهای ۷۰ساله را می بینید صرفا با نگاه کردن متوجه تفاوتشان با لاکپشتهای ۲۰ ساله نمی‌شوید. و این هفتاد ساله‌ها، درواقع آنها در پیدا کردن آشیانه خوبموفقترند. و هر سال هم زاد و ولد ندارند. و مثالهای دیگری هم از این دست حیوانات وجود دارد، که همینطوری هستند، بعضی پرنده‌ها این شکلی هستند. و هیچ کس نمی داند که آنها واقعا می توانند تا ابد زندگی کنند یا چه چیزی آنها را جوان نگه می‌دارد. مشخص نیست.
اگر به پرنده‌هانگاه کنید، که خیلی طولانیزندگی می‌کنند، سلولهای پرندگان به بسیاریاز استرسهای مختلف محیطی مثل دمای بالا، آب‌اکسیژنه، چیزهایی از این دست مقاوم است. و موجودات جهش یافته دارای عمرطولانی ما هم همینطور. آنها به انواع این استرسها مقاومترند. بنابراین گذرگاههایی کهدرباره شان صحبت می‌کنم در کرم طوری قرار گرفتند که واقعا سریع باشد و تنظیم متفاوتی از چیزی مثل یک پرنده دارند، بنابراین پرنده می‌تواند طولانی‌تر زندگی کند. و شاید حتی در حیواناتبطور واقعا متفاوت بدون دوره پیری قرار داده شده --اما ما نمیدانیم.
میم ر: اما چیزی که تو اینجا درباره‌اش صحبت کردی افزودن طول عمر بشر نیست بلکه پیشگیری از مرگ است، بیشتر به افزودن عمر جوانی بشر میماند.
س ک: بله ، درسته. بیشتر مثل این است که بگوییم اگر یک سگ بودی. بله متوجه سالخوردگی خود میشوید و به خود بشرتان نگاه کرده و با خود میگوبید، «چرا اینبشر پیر نمی شود؟» در طول عمر سگی، آنها پیر نمیشوند. پیشتر به این میماند. اما الان بشری هستیم که بیرون را نگاه می‌کند و بشر متفاوتی را تصور می کند.
میم ر: واقعا ازت منشکرم سینتیا کنیون.
(تشویق)